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熙寧小課-第153期 | 帶狀皰疹疫苗研究(一):臨床研究進展和生物分析策略
發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時間:2024-08-23

帶狀皰疹(Herpes Zoster,HZ)是由潛伏在脊髓后根神經節(jié)或顱內神經節(jié)內的水痘?帶狀皰疹病毒(Varicella?zoster Virus,VZV)再激活引起的感染性皮膚病,以皮膚損害和神經病理性疼痛為主要表現(xiàn) [1]。



PART 01

VZV病毒概述



VZV是一類有包膜、基因組為雙鏈DNA的病毒,屬于人類皰疹病毒α科,被命名為人類皰疹病毒3型(HHV-3)。VZV 病毒體呈球形,直徑為 180–200 nm,由外向內分別由糖蛋白、包膜、外皮、衣殼和DNA組成(圖1)[2]。脂質包膜包裹著一個 100nm的核衣殼結構,該核衣殼由排列成二十面體結構的 162 個六聚體和五聚體殼粒組成。糖蛋白是VZV體外部的蛋白,在免疫應答中接觸免疫呈遞細胞產生抗體的幾率更高。VZV糖蛋白共有8種,包括gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL和gM。每種糖蛋白的生理作用各不相同,其中,gE、gB、gH和gI 是誘導機體產生特異性抗體的主要蛋白。目前研究較多的為糖蛋白gE,也是制備疫苗的主要候選抗原。

圖1  VZV病毒結構[2]



PART 02

帶狀皰疹的發(fā)病機制與流行病學



VZV可經飛沫和(或)接觸傳播,VZV感染以皮膚損害和神經病理性疼痛為主要表現(xiàn),在臨床上會引起兩種不同的疾病形式(圖2)[2]:水痘(Chickenpox,通常是非免疫宿主的原發(fā)感染)和帶狀皰疹(Shingles,潛伏感染重新激活后)。初次VZV感染引發(fā)彌漫性水皰疹,即水痘。水痘感染時病毒播散入血,并感染許多脊髓及腦神經內的神經細胞(神經節(jié))并潛伏于此。當人體免疫功能低下時,潛伏性VZV的內源性再激活通常會引起帶狀成簇水泡皮損和局部神經疼痛,被稱為帶狀皰疹。

圖2  帶狀皰疹病毒(Varicella Zoster Virus, VZV)的生命周期模型[2]


人群對VZV普遍易感,血清學證據(jù)顯示,成人VZV感染率高達90%以上,故人群普遍存在患帶狀皰疹可能性。全球普通人群帶狀皰疹的發(fā)病率為(3 ~ 5)/1, 000人年,亞太地區(qū)為(3 ~ 10)/1, 000人年,并逐年遞增2.5% ~ 5.0%。全球≥ 50歲普通人群帶狀皰疹發(fā)病率為(5.23 ~ 10.9)/1, 000人年。我國帶狀皰疹發(fā)病率與其他國家和地區(qū)基本一致,≥50歲人群帶狀皰疹發(fā)病率為(2.9 ~ 5.8)/1, 000人年[1, 3-4]。除了年齡以外,血液腫瘤、HIV患者、接受JAK 抑制劑治療等因素增加患帶狀皰疹的風險。

帶狀皰疹后神經痛(Postherpetic Neuralgia,PHN)是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥,有9%~34%的帶狀皰疹患者會發(fā)生PHN,多見于高齡、免疫功能低下患者;其他并發(fā)癥,比如角膜穿孔、壞死性視網(wǎng)膜炎等,可能導致失明;罕見情況下,可能會導致內臟損害,可表現(xiàn)為肺炎、肝炎或腦炎[1]。帶狀皰疹給患者帶來非常大的經濟負擔,也嚴重影響患者的生活質量。



PART 03

帶狀皰疹的治療



帶狀皰疹的治療以抗病毒和鎮(zhèn)痛治療為主,目的是促進皮損消退,緩解疼痛,改善患者生活質量[1]。目前批準使用的系統(tǒng)抗病毒藥物(表1)包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定和膦甲酸鈉;鎮(zhèn)痛藥物(表2)包括對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥,離子通道調節(jié)劑加巴噴丁、普瑞巴林,三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林,或選擇阿片類藥物,如嗎啡或羥考酮等。


表1  治療帶狀皰疹的抗病毒藥物[1]

表2  帶狀皰疹后神經痛的一線治療藥物[1]


PART 04

帶狀皰疹疫苗研究進展



接種帶狀皰疹疫苗是預防帶狀皰疹的有效措施,目的是抑制VZV再激活從而預防帶狀皰疹、PHN和其他并發(fā)癥。目前,全球共有4個帶狀皰疹疫苗獲批上市,分別是Zostavax(默沙東),Shingrix(GSK),SkyZoster(SK Chemicals)和感維(百克生物)。其中,Shingrix和感維已在國內獲批上市。


表3  上市帶狀皰疹疫苗的療效總結



Shingrix(欣安立適)

Shingrix(欣安立適)是GSK研發(fā)的一種重組亞單位佐劑疫苗,采用水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E(gE)和佐劑AS01B,分兩劑肌肉注射,能夠產生強而持久的免疫應答。Shingrix于2017年10月獲FDA批準用于50歲以上人群預防帶狀皰疹,2021年7月擴大至18歲以上由于免疫缺陷或抑制導致的高風險人群。2019年5月,Shingrix在國內獲得附條件上市,用于50歲及以上免疫功能正常的人群接種以預防帶狀皰疹。在全球18個國家和地區(qū)的臨床試驗(ZOE-50/70研究)[5-6]中,Shingrix顯示出高達90%以上的帶狀皰疹保護效力,有效降低了50歲及以上人群發(fā)生帶狀皰疹的風險。50-59歲、60-69歲以及70歲及以上人群接種Shingrix后,對于帶狀皰疹的保護效力分別為96.6%、97.4%、91.3%。在≥50歲和≥70歲人群中的PHN保護效力分別為91.2%和88.8%。根據(jù)美國的一項長期隨訪研究(ZOE-LTFU)[7],接種后4年內對于帶狀皰疹的保護效力仍≥90%,接種后平均隨訪時間5.6~9.6年的受試者,其保護效力可達到81.6%(95% CI:75.2%~86.6%)。

中國上市后Phase 4臨床試驗(ZOSTER-076)[8]結果顯示,Shingrix對中國 50 歲及以上成人的帶狀皰疹保護效力為100% (95% CI: 89.82%-100.00%)(重組帶狀皰疹疫苗組的帶狀皰疹發(fā)病率為0/1000人年,而安慰劑組的帶狀皰疹發(fā)病率為8.2/1000人年(p<0.0001)),安全性與疫苗既往臨床研究的安全性特征保持一致。


Zostavax

Zostavax是基于Oka株的帶狀皰疹減毒活疫苗(Zoster Vaccine Live,ZVL),工藝與傳統(tǒng)的水痘減毒活疫苗類似,但其病毒量≥19400 PFU/劑,約為水痘疫苗病毒滴度的10倍。Zostavax是第一個獲批上市的帶狀皰疹疫苗,2006年被FDA批準上市用于60歲以上人群預防帶狀皰疹,2011年擴大至50歲以上人群,采用單劑次免疫程序。Zostavax在≥60歲人群中的保護效力為:帶狀皰疹發(fā)病率降低51%、PHN發(fā)病率降低67%[9]。但是,隨著年齡增長,Zostavax保護效力顯著下降:在60~69歲人群中的預防帶狀皰疹的整體保護效力為64%,但在≥70歲人群中保護效力下降至~38%。此外,Zostavax的保護效力隨時間降低,到接種后大約第8年,帶狀皰疹的發(fā)病率回到了基線水平附近。對于帶狀皰疹的保護效力,從第4年的66.9%降低到第7年的47.7%,再到第11年的37.9%。預防PHN的有效性也從第4年的60.7%降低到第11年的11.5% [10-11]。由于預防有效性低且市場競爭力疲弱,Zostavax于2020年11月停產。


感維

感維是百克生物研發(fā)的帶狀皰疹減毒活疫苗,于2023年1月在國內獲批上市,用于40歲以上人群的帶狀皰疹預防,采用單劑次免疫程序。感維在≥40歲人群中預防帶狀皰疹的保護效力為57.6%[12],在40-49歲、50-59歲、60-69歲和≥70歲以上人群中的帶狀皰疹保護效力分別為37.4%、62.7%、64.4%和18.6%。對于PHN的保護效力,在≥45歲人群中為62.8%,在≥65歲人群中為62.9%。


在研管線

目前國內外有多個在研的帶狀皰疹疫苗管線,技術路線包括重組蛋白疫苗、減毒活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。在采用重組蛋白技術路徑的在研疫苗中,邁科康生物和綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗進展最快,處于關鍵性III期階段。在研的減毒活疫苗中,上海生物制品研究所的產品正處于I/II期臨床階段。Moderna和BioNTech的mRNA帶狀皰疹疫苗均處于II期臨床,深信生物的mRNA疫苗于2023年9月在美國獲批IND,2024年7月在中國獲批IND。嘉晨西海的自復制RNA(srRNA)帶狀皰疹疫苗JCXH-105在美國正處于II期臨床試驗。康希諾的帶狀皰疹疫苗采用的是腺病毒載體技術路徑,目前已在加拿大啟動I期臨床研究。




PART 05

 小結



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參考文獻:


[1] 中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會帶狀皰疹專家共識工作組, 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心. 中國帶狀皰疹診療專家共識(2022版) [J] . 中華皮膚科雜志, 2022, 55(12) : 1033-1040. DOI: 10.35541/cjd.20220608.

[2] Zerboni L, Sen N, Oliver SL, Arvin AM. Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2014 Mar;12(3):197-210. doi: 10.1038/nrmicro3215.

[3] 李計來, 徐靜. 帶狀皰疹疫苗的研究及應用[J]. 微生物與感染, 2020, 15(3): 186-191. 

[4] 中國醫(yī)療保健國際交流促進會皮膚科分會, 中華醫(yī)學會皮膚性病學分會老年性皮膚病研究中心. 帶狀皰疹疫苗預防接種專家共識 [J] . 中華醫(yī)學雜志, 2022, 102(8) : 538-543. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210828-01958.

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[7] Strezova A, Diez-Domingo J, Al Shawafi K, Tinoco JC, Shi M, Pirrotta P, Mwakingwe-Omari A; Zoster-049 Study Group. Long-term Protection Against Herpes Zoster by the Adjuvanted Recombinant Zoster Vaccine: Interim Efficacy, Immunogenicity, and Safety Results up to 10 Years After Initial Vaccination. Open Forum Infect Dis. 2022 Oct 23;9(10):ofac485. doi: 10.1093/ofid/ofac485. 

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[11] Morrison VA, Johnson GR, Schmader KE, Levin MJ, Zhang JH, Looney DJ, Betts R, Gelb L, Guatelli JC, Harbecke R, Pachucki C, Keay S, Menzies B, Griffin MR, Kauffman CA, Marques A, Toney J, Boardman K, Su SC, Li X, Chan IS, Parrino J, Annunziato P, Oxman MN; Shingles Prevention Study Group. Long-term persistence of zoster vaccine efficacy. Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):900-9. doi: 10.1093/cid/ciu918.

[12] 帶狀皰疹減毒活疫苗(長春百克)說明書.



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