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自身免疫性疾?。ˋID）是一類因免疫系統(tǒng)誤攻自身組織而引發(fā)的復(fù)雜病癥，近年來其發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。從甲狀腺疾病到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這類疾病已覆蓋100 余種病癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本文將深入探討自身免疫疾病藥物研發(fā)的前沿進(jìn)展，并聚焦 SLE 的臨床檢測(cè)策略，為該領(lǐng)域的研究與實(shí)踐提供全面參考。

自身免疫疾病的藥物治療已歷經(jīng)數(shù)次革新。早期以激素和免疫抑制劑為主要手段，雖能緩解癥狀，但存在明顯的全身副作用。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，小分子靶向藥物和生物藥逐漸成為主流，特別是以細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子為靶點(diǎn)的生物制劑，展現(xiàn)出優(yōu)異的療效和安全性。

從全球藥物獲批時(shí)間軸（圖2）來看，自 20 世紀(jì) 90 年代起，生物制劑陸續(xù)登上舞臺(tái)。1998 年，首個(gè)抗 TNF-α 單抗英夫利昔單抗獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，開啟了生物治療的新紀(jì)元。此后，針對(duì) IL-6、IL-17 等靶點(diǎn)的藥物相繼問世，不斷豐富治療選擇。

雙特異性抗體（雙抗）能夠同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的抗原或抗原表位，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)。在自身免疫疾病領(lǐng)域，雙抗可靶向調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的相互作用，如同時(shí)抑制促炎因子和激活調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，從而在降低炎癥反應(yīng)的同時(shí)避免過度免疫抑制。

CAR-T 細(xì)胞療法在自身免疫疾病中的應(yīng)用是近年來的研究熱點(diǎn)。與腫瘤治療不同，自身免疫疾病中的 CAR-T 療法旨在清除異?；罨拿庖呒?xì)胞，如 SLE 中的異常 B 細(xì)胞。全球已有多項(xiàng) CAR-T 治療狼瘡的臨床管線進(jìn)入研究階段，初步結(jié)果顯示其具有良好的安全性和療效潛力。

基因治療為自身免疫疾病的根治帶來希望。通過基因編輯技術(shù)修正導(dǎo)致免疫失衡的基因突變，或通過基因遞送技術(shù)調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因的表達(dá)，有望從根本上糾正免疫系統(tǒng)的異常。例如，針對(duì)某些遺傳性自身免疫疾病，基因治療可實(shí)現(xiàn) “一次治療，長期有效” 的目標(biāo)。

實(shí)時(shí)熒光定量 PCR（qPCR）和數(shù)字 PCR（dPCR）為 SLE 的分子水平檢測(cè)提供了強(qiáng)大工具。通過檢測(cè)特定基因的拷貝數(shù)變化，可評(píng)估藥物對(duì)靶點(diǎn)基因的調(diào)控作用。熙寧生物采用 Thermo QuantStudio 5 和 Stilla Naica Crystal 等先進(jìn)設(shè)備，建立了完善的 qPCR 和 dPCR 檢測(cè)體系，方法學(xué)驗(yàn)證涵蓋準(zhǔn)確度、精密度、特異性等多個(gè)維度，確保檢測(cè)結(jié)果的可靠性。

配體結(jié)合分析（LBA）技術(shù)，如 ELISA、MSD 等，可用于檢測(cè) SLE 患者血清中的蛋白類生物標(biāo)志物。對(duì)于低濃度蛋白的檢測(cè)，超靈敏 LBA 方法（如 Simoa）展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn) fg/ml 級(jí)別的檢測(cè)靈敏度，滿足早期臨床試驗(yàn)中對(duì)微量生物標(biāo)志物的檢測(cè)需求。

免疫原性是生物藥研發(fā)中不可忽視的問題。熙寧生物建立了基于風(fēng)險(xiǎn)的多層級(jí)檢測(cè)策略，包括 ADA（抗藥物抗體）檢測(cè)和 NAb（中和抗體）檢測(cè)。ADA 檢測(cè)采用橋接法和競(jìng)爭(zhēng)法相結(jié)合的方式，通過酸化處理、固相載體提純等多種前處理手段，有效提高藥物耐受性和檢測(cè)靈敏度。NAb 檢測(cè)則根據(jù)藥物作用機(jī)制選擇細(xì)胞法或非細(xì)胞法，確保檢測(cè)方法的適用性和準(zhǔn)確性。

生物標(biāo)志物在 SLE 的診斷、預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。熙寧生物可檢測(cè) 40 余種細(xì)胞因子，涵蓋 IFN-γ、TNF-α、IL-6 等促炎因子，采用 MSD、Luminex 等多種平臺(tái)，實(shí)現(xiàn) pg/ml 甚至 fg/ml 級(jí)別的檢測(cè)靈敏度。此外，針對(duì) SLE 特異性指標(biāo)，如抗核抗體譜（包括 Anti-dsDNA、Anti-Smith 等）、補(bǔ)體 C3/C4、CRP 等，建立了完善的檢測(cè)方法，為 SLE 的精準(zhǔn)診療提供全面支持。

抗核抗體（ANAs）檢測(cè)是診斷 SLE 的重要手段，其中抗 dsDNA 抗體和抗 Sm 抗體具有較高的特異性。采用 Luminex 平臺(tái)的多重流式熒光發(fā)光法，可同時(shí)檢測(cè)多種 ANAs，提高診斷效率。研究顯示，SLE 患者血清 ANA 總抗體陽性率可達(dá) 100%，抗 dsDNA 抗體滴度與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。

補(bǔ)體 C3 和 C4 水平在 SLE 活動(dòng)期顯著降低，與疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLEDAI-2000）呈負(fù)相關(guān)。檢測(cè)補(bǔ)體水平不僅有助于 SLE 的診斷，還可用于評(píng)估疾病活動(dòng)度和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸。熙寧生物采用生化分析平臺(tái)，通過免疫透射比濁法檢測(cè)補(bǔ)體 C3 和 C4，線性范圍分別為 0.04~3.3 g/L 和 0.016~0.844 g/L，滿足臨床檢測(cè)需求。

超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）作為炎癥和組織損傷的敏感指標(biāo)，在 SLE 患者中升高提示炎癥活動(dòng)或合并感染。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) CRP 水平可指導(dǎo)治療方案調(diào)整，評(píng)估治療效果。此外，CRP 水平升高還與 SLE 患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，定期檢測(cè)有助于降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。