中文
1968年，法國(guó)病理學(xué)家 Jean Berger 首次報(bào)道了一種以 IgA 沉積為特征的腎小球疾病，命名為IgA腎?。↖gAN），也稱伯格病。該病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎炎中占比高達(dá)25%-50%，是一種具有多種致病因素的頑固性疾病，也是導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要病因。由于缺乏特異性治療方法，約50%的IgAN患者會(huì)進(jìn)展為終末期腎病[1]。
IgA腎病的診斷流程為：先通過尿常規(guī)、腎功能和血清學(xué)檢測(cè)進(jìn)行初步篩查，再借助病理、電鏡等腎活檢手段進(jìn)一步確診，同時(shí)需排除其他腎小球腎炎和腎臟綜合癥等疾病。另外，由于IgA腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在診斷時(shí)還需綜合了解患者的生活飲食習(xí)慣、肥胖、腸道感染、骨質(zhì)疏松等情況，以便制定精準(zhǔn)的診斷和后續(xù)個(gè)體化治療方案[2]。
目前，IgA腎病的治療手段主要包括基礎(chǔ)治療和免疫抑制治療。基礎(chǔ)治療主要包括生活方式干預(yù)、控制血壓、減少蛋白尿等支持性措施。免疫抑制治療主要包括糖皮質(zhì)激素、Gd-IgA1和免疫復(fù)合體調(diào)節(jié)、免疫抑制劑、新型補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑以及傳統(tǒng)中藥的免疫調(diào)節(jié)等[3]。早期診斷和個(gè)體化治療（尤其是控制蛋白尿和血壓）對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。未來(lái)研究方向包括探索精準(zhǔn)免疫治療、靶向異常 IgA1 生成及補(bǔ)體通路、靶向免疫異常和慢性腎病進(jìn)展的IgAN綜合治療[9]，以進(jìn)一步提高療效并降低副作用。
因此，合適的IgA腎病動(dòng)物模型對(duì)于研究其病理過程和發(fā)病機(jī)制具有重要意義。當(dāng)前常用的模型包括抗原免疫（BSA/LPS/CCL4、滴鼻仙臺(tái)病毒等）誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生的主動(dòng)免疫模型，以及敲除或過表達(dá)關(guān)鍵基因（如 Myd88、Tgf-β1、hα1+/+CD89+/+、hBAFF等）的基因編輯模型。其中，BSA/LPS/CCL4誘導(dǎo)的IgA疾病模型是評(píng)估IgA腎病藥物療效和探索新療法的常用代表性模型[4][5]。
PART 01
IgA腎病發(fā)病機(jī)制
IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前比較公認(rèn)的是“四重打擊”學(xué)說(shuō)[6]，如圖1所示：打擊1：遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1 (半乳糖缺陷型IgA1) 產(chǎn)生[7]，從粘膜或可能的全身來(lái)源進(jìn)入循環(huán)，這種異常的抗體對(duì)于機(jī)體而言也是一種抗原物質(zhì)；打擊2：產(chǎn)生自身反應(yīng)性IgG自身抗體，識(shí)別IgA1的特異性O(shè)-糖型（抗Gd-IgA1 IgG），循環(huán)中針對(duì)Gd-IgA1的特異性抗體產(chǎn)生（大多為IgG, 少數(shù)為IgA1） ；打擊3：自身抗原（異常糖基化的IgA ）和自身抗體在循環(huán)中形成Gd-IgA1致病免疫復(fù)合物；打擊4：致病性免疫復(fù)合物穿過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，沉積于腎小球系膜中，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖，激活替代和凝集素補(bǔ)體途徑，募集單核/巨噬細(xì)胞募集和循環(huán)中的T細(xì)胞，進(jìn)而造成腎小球損傷[8]。
圖 1 IgA腎病發(fā)病機(jī)制 “四重打擊” 學(xué)說(shuō)示意圖
PART 02
BSA/LPS/CCL4誘導(dǎo)的IgA腎病模型
長(zhǎng)期口服或者注射牛血清蛋白（BSA）可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致 IgA 抗體生成增加并沉積于腎小球系膜區(qū)，形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)（如 C3），引發(fā)系膜細(xì)胞增生和炎癥反應(yīng)。脂多糖（LPS）作為內(nèi)毒素，可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子（如 IL-6、TNF-α），促進(jìn) B 細(xì)胞增殖和 IgA 分泌，增強(qiáng)免疫原性。同時(shí)LPS 可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加腎小球通透性，破壞腎小球?yàn)V過屏障，促進(jìn)免疫復(fù)合物（如 BSA-IgA）在系膜區(qū)沉積。CCL4則通過激活肝星狀細(xì)胞和炎癥反應(yīng)造成造成肝損傷，影響 IgA 的清除，導(dǎo)致循環(huán)中 IgA 水平升高并沉積于腎小球。此外，CCL4引起的全身性炎癥反應(yīng)可間接促進(jìn)B細(xì)胞活化和IgA分泌，加重腎臟免疫損傷[10]。
實(shí)驗(yàn)中選用8周齡的雄性Sprague-Dawley (SD) 大鼠，首先進(jìn)行單側(cè)腎切除手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)一周進(jìn)行BSA/LPS/CCL4誘導(dǎo)造模：BSA 400 mg/kg每隔一天灌胃一次；CCL4 （1:4溶解在橄欖油中）1.5 μL/g腹腔注射每周一次；LPS 0.5 mg/kg 腹腔注射每周一次；連續(xù)誘導(dǎo)造模10周。BSA/LPS/CCL4誘導(dǎo)4周后，根據(jù)體重、尿肌酐（CRE）和白蛋白（ALB）水平等指標(biāo)將大鼠隨機(jī)分組，然后進(jìn)行藥物干預(yù)，最終通過尿ALB水平和尿白蛋白肌酐比值（UACR）、腎臟IgA和C3染色等指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的治療效果[11]。
圖2 模型構(gòu)建方案
PART 03
關(guān)鍵數(shù)據(jù)
ALB和UACR變化
蛋白尿水平常作為臨床研究的替代終點(diǎn)。2021年12月，F(xiàn)DA首次基于蛋白尿下降這一替代臨床終點(diǎn)批準(zhǔn)了IgA腎病新藥TARPEYO（布地奈德）。如圖3所示，模型組大鼠的尿ALB水平和UACR顯著升高。待測(cè)化合物給藥6周后，尿ALB水平和UACR顯著性下降。
圖3 ALB和UACR變化
IgA和C3 染色
如圖4所示，模型組大鼠腎小球系膜區(qū)IgA和C3的沉積水平顯著升高。藥物處理6周后，IgA和C3沉積水平有明顯的下降。
圖4 IgA和C3染色和統(tǒng)計(jì)結(jié)果
本實(shí)驗(yàn)通過單側(cè)腎切除術(shù)聯(lián)合BSA/LPS/CCL4誘導(dǎo)，成功建立了大鼠IgA腎病動(dòng)物模型。大鼠尿ALB水平和UACR值顯著升高，腎小球IgA和C3沉積水平顯著增加，部分模擬了臨床患者的癥狀，符合患者的臨床表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。藥物處理6周后，尿ALB水平和UACR有明顯的下降，腎小球 IgA和C3的沉積水平顯著下降，表明該模型可用于評(píng)估藥物對(duì)于IgA腎病的治療效果。
在疾病模型領(lǐng)域，熙寧生物|精翰生物臨床前藥理部門已經(jīng)建立了包含200+種模型的完善動(dòng)物模型庫(kù)，涵蓋炎癥和自身免疫疾?。ㄈ缙つw疾病、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、葡萄膜炎、腸炎等）、纖維化（如肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、腎纖維化）、肺部疾?。ㄈ绶卫w維化、哮喘、急性肺損傷 ）、代謝系統(tǒng)疾?。ㄈ绶蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH）、肥胖、糖尿病腎病、肝纖維化）、腎臟疾病模型（如急性腎損傷、慢性腎損傷、腎纖維化、糖尿病腎病、IgA腎?。?、疼痛（如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭疼、術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)疼痛）、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ。ˋD）、帕金森?。≒D））等多個(gè)領(lǐng)域，可以為客戶提供豐富的藥物評(píng)價(jià)動(dòng)物模型。在重點(diǎn)聚焦炎癥和自身免疫疾病領(lǐng)域的同時(shí)，也可根據(jù)客戶需求提供相應(yīng)的定制化模型服務(wù)。
歡迎后臺(tái)留言咨詢。
參考文獻(xiàn)：
[1] Naka S, Matsuoka D, Misaki T, et al. Contribution of collagen-binding protein Cnm of Streptococcus mutans to induced IgA nephropathy-like nephritis in rats. Commun Biol. 2024;7(1):1141.
[2] Floege J, Rauen T, Tang SCW. Current treatment of IgA nephropathy. Semin Immunopathol. 2021;43(5):717-728.
[3] Di Leo V, Annese F, Papadia F, et al. Refractory IgA Nephropathy: A Challenge for Future Nephrologists. Medicina (Kaunas). 2024;60(2):274.
[4] Suzuki H, Suzuki Y, Novak J, Tomino Y. Development of Animal Models of Human IgA Nephropathy. Drug Discov Today Dis Models. 2014;11:5-11.
[5] Kano T, Suzuki H, Makita Y, et al. Lessons from IgA Nephropathy Models. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11484.
[6] Gleeson PJ, O'Shaughnessy MM, Barratt J. IgA nephropathy in adults-treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(11):2464-2473.
[7] Mestecky J, Novak J, Moldoveanu Z, Raska M. IgA nephropathy enigma. Clin Immunol. 2016;172:72-77.
[8] Nishie T, Miyaishi O, Azuma H, et al. Development of immunoglobulin A nephropathy- like disease in beta-1,4-galactosyltransferase-I-deficient mice. Am J Pathol. 2007;170(2):447-456.
[9] Floege J, Bernier-Jean A, Barratt J, Rovin B. Treatment of patients with IgA nephropathy: a call for a new paradigm. Kidney Int. 2025;107(4):640-651.
[10] Lu H, Chen LL, Jiang XY, Mo Y, Ling YH, Sun LZ. Temporal and spatial expression of podocyte-associated molecules are accompanied by proteinuria in IgA nephropathy rat model. Physiol Res. 2013;62(1):35-45.
[11] Guo N, Liu S, Bow LM, et al. The protective effect and mechanism of rapamycin in the rat model of IgA nephropathy. Ren Fail. 2019;41(1):334-339.
